La prevenzione cardiovascolare negli anni Venti del XXI secolo – Lezioni apprese e direzioni future

È meglio essere sani che malati o morti. Questo è l’inizio e la fine dell’unica vera argomentazione a favore della medicina preventiva. È sufficiente”¹. Questa dichiarazione concisa e chiara di Geoffrey Rose, uno dei pionieri dell’epidemiologia e della prevenzione cardiovascolare nell’ultima parte del XX secolo, può sembrare alquanto ironica durante la pandemia di Covid-19, quando un’efficace campagna di vaccinazione² è contrastata da una significativa esitazione al vaccino³. Ma sottolinea la necessità di una prevenzione efficace in un contesto che è stato definito la “tempesta perfetta di malattie croniche in aumento e fallimenti della salute pubblica che alimentano la pandemia di Covid-19″3 da un comunicato stampa di Lancet che illustra gli ultimi rapporti del Global Burden of Disease Study (GBD)^4,5 aggiornato al 2019. Secondo tali rapporti GBD, le principali cause di Daly o perdita di salute a livello globale per entrambi i sessi combinate, di tutte le età, nel 2019: erano, dopo la prima, disturbi neonatali, guidati dalla definizione di DALY, cardiopatia ischemica (2 °) e ictus (3 °). I rischi associati al maggior numero di decessi a livello mondiale, nel 2019 sono stati:

• Pressione arteriosa sistolica elevata (10,8 milioni di decessi);
• Tabacco (8,71 milioni di morti);
• Rischi dietetici (ad es., poca frutta, alto sale) (7,94 milioni di morti);
• Inquinamento atmosferico (6,67 milioni di morti);
• Glucosio plasmatico ad alto digiuno (6,50 milioni di decessi);
• Elevato indice di massa corporea (5,02 milioni di morti);
• Alto colesterolo LDL (4,40 milioni di decessi);
• Disfunzione renale (3,16 milioni di decessi);
• Malnutrizione infantile e materna (2,94 milioni di decessi);
• Consumo di alcol (2,44 milioni di decessi).

Tutti questi fatti sottolineano la necessità di un’efficace prevenzione cardiovascolare in tutto il mondo, insieme agli sforzi per frenare la pandemia di Covid-19 e contrastare il cambiamento climatico. Certamente, le politiche di prevenzione e sorveglianza dovrebbero adattarsi ai diversi impatti delle malattie cardiovascolari e dei loro fattori di rischio nei vari paesi (Figura 1-2) ^5,6.

In questo lavoro prenderemo in considerazione i risultati raggiunti e i possibili scenari futuri di prevenzione cardiovascolare, che potranno essere definiti, adattando le parole di John Last⁷, come un insieme coordinato di azioni, a livello comunitario e individuale, volte a sradicare, eliminare o ridurre al minimo l’impatto delle malattie cardiovascolari (CVD) e della loro disabilità correlata.

Fig. 1. Tassi DALY standardizzati per età (per 100000) per posizione, entrambi i sessi combinati, 2019 [derivati da http://www.healthdata.org/results/gbd_summaries/2019/cardiovascular-diseases-level-2-cause].

SEV = valori di esposizione sintetici, una misura dell’esposizione a un fattore di rischio normalizzato su una scala da 0 a 100 per rendere possibile il confronto tra rischi dicotomici, politomici e continui per paese o territorio e località subnazionali selezionate.

Fig. 2. SEV per tutte le cause standardizzato in base all’età per località, entrambi i sessi combinati, 2019 [derivato da http://www.healtdata.org/results/gbd_summaries/2019].

Risultati ottenuti dalla prevenzione cardiovascolare

Le basi della prevenzione cardiovascolare affondano le radici nell’epidemiologia cardiovascolare e nella medicina basata sull’evidenza dal 1961, quando i ricercatori del Framingham Heart Study avevano dimostrato che soggetti apertamente sani con ipertensione, ipercolesterolemia e abitudine al fumo erano a maggior rischio di sviluppare un infarto miocardico acuto⁸; hanno coniato il termine “fattori di rischio coronarico”⁹. È dimostrato che gli stili di vita sono responsabili dei livelli dei fattori di rischio^10,11. Negli anni successivi molti altri concetti si sono evoluti nella prevenzione delle CVD, dal valore predittivo dei fattori di rischio coronarico per altre malattie ateroclerotiche, come ictus e arteriopatia periferica¹² quindi vengono definiti “fattori di rischio cardiovascolare”, e dalla nozione di rischio globale di CVD, alla proposta della Rose^1,13 dei due approcci complementari della “strategia di popolazione” (cioè lo spostamento della distribuzione del rischio di popolazione avversa verso livelli più bassi) e della strategia individuale “ad alto rischio”, e alla formulazione di Tom Strasser di “prevenzione primordiale” fin dalla gravidanza e dall’infanzia per prevenire lo sviluppo di fattori di rischio¹⁴. Più recentemente è stata prestata attenzione alle possibili conseguenze positive a lungo termine di un profilo di rischio favorevole e alla questione del mantenimento di un basso rischio cardiovascolare a tutte le età proposta da Jeremiah Stamler et al.¹⁵

Stima globale del rischio di CVD e approccio a basso rischio

Il rischio CVD assoluto globale rappresenta la probabilità di sviluppare la malattia negli anni successivi, a condizione che sia noto il valore di diversi fattori di rischio. È stimata attraverso un’equazione di rischio utilizzando i fattori di rischio di base e i dati di morbilità e mortalità della popolazione generale libera da CVD al basale e monitorata negli studi longitudinali. L’equazione del rischio comprende: i valori medi dei fattori di rischio della popolazione, i coefficienti di rischio, che attribuiscono un peso eziologico ai singoli fattori¹⁶, e la probabilità di sopravvivenza. Questi elementi cambiano a seconda delle diverse popolazioni, in particolare quando si confrontano culture o coorti generazionali diverse. L’identificazione del rischio di CVD è diventato uno dei principali obiettivi della prevenzione primaria e il primo passo per ridurre i fattori di rischio modificabili, dai cambiamenti dello stile di vita ai trattamenti farmacologici. Nel tempo sono stati sviluppati molti strumenti, tra cui anche l’analisi dei rischi concorrenti; i più recenti sono lo SCORE2¹⁷ e SCORE2-OP (persone anziane)¹⁸ in Europa e le equazioni del rischio di coorte combinata negli Stati Uniti, sviluppate da un gruppo di lavoro nell’ambito della linea guida ACC/AHA 2013 sulla valutazione del rischio cardiovascolare¹⁹ Il Risveglio In Italia il Progetto CUORE^20,21 ha permesso lo sviluppo di un punteggio di rischio e di tabelle di rischio per uomini e donne separatamente, considerando come endpoint il primo evento coronarico o cerebrovascolare maggiore21 tra cui età, pressione arteriosa sistolica, colesterolo totale, colesterolo HDL, abitudine al fumo, diabete e trattamento dell’ipertensione. Il Progetto CUORE ha inoltre permesso ai ricercatori di valutare la sorte dei cosiddetti profili di rischio favorevoli o individui “a basso rischio”^22,23. Questa definizione comprendeva persone con tutte le seguenti caratteristiche: colesterolo totale < 5,17 mmol/l (< 200 mg/dl), pressione arteriosa sistolica (SBP) ≤ 120 mmHg, pressione arteriosa diastolica (DBP) ≤ 80 mmHg, nessun farmaco antipertensivo, indice di massa corporea (BMI) < 25,0 kg/m2, nessun diabete, vietato fumare; sono stati confrontati con individui “sfavorevoli ma non ad alto rischio” e “ad alto rischio” – vedere gli articoli originali^22,23 per le definizioni. Gli individui a basso rischio erano solo il 3% al basale e non avevano praticamente nessuna malattia coronarica (CHD) e malattie cerebrovascolari nei dieci anni successivi. I tassi per gli individui sfavorevoli ma non ad alto rischio (17% della coorte CUORE) e per gli individui ad alto rischio (80%) erano più elevati e con un aumento graduale a uno, due e tre o più fattori di rischio.

Evidenza epidemiologica dell’efficacia della prevenzione cardiovascolare

Mentre gli studi clinici randomizzati in doppio cieco costituiscono la base dell’evidenza del trattamento in individui ad alto rischio, i programmi di intervento a livello comunitario sono molto più difficili da eseguire e spesso con scarsi risultati, come dimostrano anche le recenti esperienze ^24,25, a causa dell’influenza di forti tendenze secolari. Pertanto è meglio affidarsi a grandi studi osservazionali standardizzati per valutare l’efficacia della prevenzione. Questo è il caso dello studio MONICA ^26,29, più coerente rispetto ad altri studi di modellazione. Secondo i dati MONICA, relativamente a 36 popolazioni in 21 paesi di quattro continenti, per un totale di 15 milioni di persone, negli uomini i tassi di mortalità per CHD sono diminuiti in 25 popolazioni ed aumentati in 11 popolazioni; nelle donne i tassi di mortalità per CHD sono diminuiti in 22 popolazioni ed aumentati in 13 popolazioni. In termini percentuali, la diminuzione dei tassi di mortalità nei dati MONICA è stata inferiore a quella registrata nei tassi di mortalità ufficiali sulla base dei dati del certificato di morte. Il progetto MONICA ha dimostrato il contributo sostanziale della diminuzione dell’incidenza e dell’aumento della sopravvivenza, nonché dei cambiamenti nella prevalenza dei fattori di rischio alla tendenza al calo della mortalità: un terzo del calo della mortalità è stato spiegato dai cambiamenti nei tassi di mortalità legati ai progressi nell’assistenza coronarica, due terzi dalla diminuzione dell’incidenza degli eventi coronarici, come in parte spiegato dalla riduzione dei fattori di rischio classici.

In conclusione la lezione appresa sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari dimostra, nel continuum dalla prevenzione primordiale alla prevenzione secondaria e riabilitazione, che la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari guidata da tendenze secolari nello stile di vita e da fattori di rischio clinici, ha giocato un ruolo importante nel declino della mortalità delle malattie cardiovascolari in molte popolazioni, ma il suo potenziale è molto più ampio, mirando a ridurre anche i casi di malattie cardiovascolari non fatali, altre malattie non trasmissibili, disabilità premature e tardive, garantendo quindi un sano invecchiamento alla maggior parte delle persone.

Direzioni future nella prevenzione cardiovascolare

I risultati dello studio GBD4,5 relativo al 2019 indicano che negli ultimi anni c’è stato un sostanziale rallentamento del tasso di diminuzione della mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) in molti paesi ad alto reddito: questo è stato più evidente all’età di 35–74 anni, dove i tassi di mortalità per CVD sono aumentati negli Stati Uniti (maschi e femmine) e in Canada (femmine); l’obesità elevata e crescente, tra gli altri fattori di rischio, mette a rischio ulteriori cali della mortalità per CVD in molti paesi. Inoltre, la pandemia di Covid-19 ha un numero significativo di morti in tutto il mondo29 e aumenta il carico di CVD30. Quindi c’è un reale bisogno di modi innovativi per creare nuovi approcci alla prevenzione delle malattie cardiovascolari, sia nel campo della medicina di precisione individuale che in quello dell’intervento comunitario.

Prevenzione della CVD di precisione dai punteggi poligenici ai biomarcatori, alle tecniche di imaging e alle applicazioni di intelligenza artificiale

Un modello familiare nel rischio di CHD è stato trovato in ampi studi che coinvolgono gemelli e potenziali coorti ^31,32. Dal 2007, le analisi di associazione a livello di genoma hanno identificato più di 50 loci indipendenti associati al rischio di CHD33. Questi alleli di rischio, quando aggregati in un punteggio di rischio poligenico, sono predittivi di eventi coronarici incidenti e forniscono una misura continua e quantitativa della suscettibilità genetica³³, che può identificare soggetti con un rischio equivalente a individui con ipercolesterolemia familiare, ma senza un colesterolo LDL elevato³⁴. Uno studio recente ha confermato che le persone con livelli intermedi di LDL (ad esempio tra 130 e 160 mg/dL), ma con un punteggio poligenico elevato, hanno lo stesso rischio di quelle con ipercolesterolemia grave³⁵. Il punteggio poligenico può essere utilizzato come strumento aggiuntivo per supportare le decisioni terapeutiche nelle persone a rischio intermedio, spesso difficili da riclassificare con gli altri strumenti disponibili36. Inoltre, le statine e gli inibitori della PCSK9 sono risultati più efficaci nelle persone con punteggi poligenici elevati, con benefici più elevati ^{37, 38}.

Altre ricerche sulla stratificazione o riclassificazione del rischio coronarico si sono concentrate, oltre che sulla genetica e sui suoi punteggi, sui biomarcatori, in particolare sull’infiammazione^39, sull’imaging sia ultrasonografico ^{40, 41} che radiologico⁴² e sulla loro integrazione⁴³, favorito da applicazioni informatiche definite “machine learning”⁴⁴ un approccio basato su sistemi informatici in grado di apprendere e adattarsi senza seguire istruzioni esplicite, utilizzando algoritmi e modelli statistici per analizzare e trarre inferenze dai pattern dei dati. Infine, sono allo studio fenotipi metabolici “metabolici” per ottenere una “prevenzione di precisione”, soprattutto dal punto di vista alimentare⁴⁵.

Questi scenari sono certamente interessanti ma emergono subito due problemi:

• una volta individuati i migliori strumenti per la “prevenzione di precisione”, occorre valutarne il costo e la reale applicabilità a livello di popolazione, in particolare nella prevenzione primaria⁴⁶;
• considerando la popolazione, il contesto comunitario emerge anche per il futuro, trattandosi di un soggetto essenziale e non riducibile della prevenzione, come sta dimostrando anche la pandemia da Covid-19.

Prevenzione cardiovascolare comunitaria in un cambiamento epocale

Gli individui vivono in comunità che influenzano le loro scelte comportamentali e qui rimane molto da fare nonostante le prove47 e le recenti raccomandazioni, sia americane⁴⁸ che europee ^49,50. Il problema è significativo perché, anche se il rischio genetico è stato valutato nello studio Khera³³,tra i partecipanti ad alto rischio genetico, uno stile di vita favorevole è stato associato a un rischio relativo di malattia coronarica inferiore di quasi il 50% rispetto a uno stile di vita sfavorevole. Tuttavia, sebbene vi siano prove che le modifiche dello stile di vita positive possano persistere nel tempo⁵¹, la maggior parte di questi studi di intervento non conferma questo modello se iniziata dopo l’infanzia ^24,25 , quindi vi è una chiara necessità di prevenzione prenatale, perinatale e primordiale⁵². Un’altra possibilità di trovare nuove modalità di intervento è quella di indagare a fondo su “esperimenti naturali” positivi⁵³ come quello avvenuto in Polonia durante la transizione politica54. La prevenzione cardiovascolare comunitaria deve essere profondamente innovata, integrando epidemiologia, psicologia, sociologia, scienze del marketing, statistica, informatica per trovare nuovi modi per aiutare le comunità ad adottare uno stile di vita sano ad ogni età, compresa la gravidanza.