21. yüzyılın yirmilerinde kardiyovasküler önleme – Alınan dersler ve gelecekteki yönelimler

Hasta ya da ölü olmaktansa sağlıklı olmak daha iyidir. Bu, önleyici tıbbın tek gerçek argümanının başlangıcı ve sonudur. Yeterli”¹. 20. yüzyılın son bölümünde kardiyovasküler epidemiyoloji ve önleme öncülerinden Geoffrey Rose’un bu kısa ve net açıklaması, etkili bir aşı kampanyasının² önemli bir aşı tereddütü ile karşı karşıya kaldığı Covid-19 pandemisi sırasında biraz ironik görünebilir³. Ancak, 2019 ‘a güncellenen Küresel Hastalık Yükü Çalışmasının (GBD)^4,5 son raporlarını gösteren bir Lancet basın bildirisi ile “Kovid -19 pandemisini körükleyen yükselen kronik hastalıkların ve halk sağlığı başarısızlıklarının mükemmel fırtınası” olarak tanımlanan bir ortamda etkili bir önleme ihtiyacının altını çiziyor. Bu GBD raporlarına göre, 2019 ‘da her iki cinsiyet için küresel olarak DALY’lerin veya sağlık kaybının önde gelen nedenleri her yaşta bir araya geldi: DALY tanımı, İskemik kalp hastalığı (2) ve İnme (3) tarafından yönlendirilen ilk yenidoğan bozukluklarından sonra. 2019 yılında dünya çapında en yüksek ölüm sayısı ile ilişkili riskler şunlardır:

• Yüksek sistolik kan basıncı (10,8 milyon ölüm);
• Tütün (8,71 milyon ölüm);
• Diyet riskleri (örneğin, düşük meyve, yüksek tuz) (7,94 milyon ölüm);
• Hava kirliliği (6,67 milyon ölüm);
• Yüksek açlık plazma glukozu (6,50 milyon ölüm);
• Yüksek vücut kitle indeksi (5.02 milyon ölüm);
• Yüksek LDL kolesterol (4.40 milyon ölüm);
• Böbrek fonksiyon bozukluğu (3.16 milyon ölüm);
• Çocuk ve anne yetersiz beslenmesi (2,94 milyon ölüm);
• Alkol kullanımı (2.44 milyon ölüm).

Tüm bu gerçekler, Kovid -19 pandemisini frenleme ve iklim değişikliğine karşı koyma çabalarıyla birlikte tüm dünyada etkili bir kardiyovasküler önleme ihtiyacının altını çiziyor. Kuşkusuz, önleme ve gözetim politikaları, çeşitli ülkelerde kardiyovasküler hastalıkların ve bunların risk faktörlerinin farklı etkilerine uyum sağlamalıdır (Şekil 1 -2) ^5,6.

Bu yazıda, elde edilen sonuçları ve John Last’ın sözlerini uyarlayarak tanımlanabilecek gelecekteki kardiyovasküler önleme senaryolarını ele alacağız.⁷topluluk ve bireysel düzeyde, kardiyovasküler hastalıkların (KVH) ve ilgili sakatlıklarının etkisini ortadan kaldırmayı, ortadan kaldırmayı veya en aza indirmeyi amaçlayan koordineli bir dizi eylem.

Şekil 1.Her iki cinsiyet birleştiğinde, konuma göre yaşa göre standartlaştırılmış DALY oranları (100000 başına), 2019 [http://www.healthdata.org/results/gbd_summaries/2019/cardiovascular-diseases level-2- cause’den türetilmiştir].

Sev = özet maruz kalma değerleri, ülke veya bölgeye göre ikili, çok kaynaklı ve sürekli riskler ile seçilen alt uluslu konumlar arasında karşılaştırmayı mümkün kılmak için 0 ila 100 arasında bir ölçekte normalize edilmiş bir risk faktörüne maruz kalma ölçüsüdür.

Şekil 2 Her iki cinsiyet birleştiğinde, konuma göre yaşa göre standartlaştırılmış tüm nedenlere bağlı sev, 2019 [http://www.healtdata.org/results/gbd_summaries/2019 adresinden türetilmiştir].

Kardiyovasküler önleme ile elde edilen sonuçlar

Kardiyovasküler önlemenin temelleri, Framingham Kalp Çalışması’ndaki araştırmacıların hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve sigara alışkanlığı olan açıkça sağlıklı deneklerin akut miyokard enfarktüsü geliştirme riskinin daha yüksek olduğunu gösterdiği 1961 ‘den beri kardiyovasküler epidemiyoloji ve kanıta dayalı tıpta dayanmaktadır.⁸; ‘koroner risk faktörleri‘ terimini uydurdular⁹. Risk faktörlerinin düzeylerinden yaşam tarzlarının sorumlu olduğuna dair kanıtlar vardır^10,11. Sonraki yıllarda, inme ve periferik arter hastalığı gibi diğer ateroklerotik hastalıklar için koroner risk faktörlerinin öngörücü değerinden KVH önlemede birçok başka kavram gelişmiştir.¹² bu nedenle “kardiyovasküler risk faktörleri” olarak adlandırılırlar ve küresel KVH riski kavramından Rose’un önerisine kadar^1,13 “nüfus stratejisi” nin (yani olumsuz nüfus risk dağılımının daha düşük seviyelere kaydırılması) ve “yüksek riskli” bireysel stratejinin iki tamamlayıcı yaklaşımının ve Tom Strasser’ın hamilelik ve çocukluktan beri risk faktörlerinin gelişimini önlemek için “ilkel önleme” formülasyonunun¹⁴. Daha yakın zamanlarda, uygun risk profilinin olası olumlu uzun vadeli sonuçlarına ve Jeremiah Stamler ve ark.¹⁵ tarafından önerilen tüm yaşlarda düşük bir kardiyovasküler riskin sürdürülmesi konusuna dikkat çekilmiştir.

Küresel KVH Risk Tahmini ve düşük riskli yaklaşım

Küresel mutlak KVH riski, birkaç risk faktörünün değerinin bilinmesi koşuluyla, ilerleyen yıllarda hastalığın gelişme olasılığını temsil eder. Başlangıçta KVH içermeyen ve boylamsal çalışmalarda takip edilen genel popülasyona ait bazal risk faktörleri ve morbidite ve mortalite verileri kullanılarak bir risk denklemi ile tahmin edilmektedir. Risk denklemi şunları içerir: popülasyonun ortalama risk faktörleri değerleri, etiyolojik ağırlığı tek faktörlere atfeden risk katsayıları¹⁶ve hayatta kalma olasılığı. Bu unsurlar, özellikle farklı kültürler veya kuşak kohortları karşılaştırıldığında, farklı popülasyonlara göre değişir. KVH riskinin belirlenmesi, birincil önlemenin temel hedeflerinden biri ve yaşam tarzı değişikliklerinden farmakolojik tedavilere kadar değiştirilebilir risk faktörlerini azaltmanın ilk adımı haline gelmiştir. Rakip risklerin analizi de dahil olmak üzere zaman içinde birçok araç geliştirildi; en sonuncusu SCORE2 ‘dir¹⁷ ve Score2 – OP (yaşlılar)¹⁸ ve ACC/AHA 2013 Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesine İlişkin Kılavuzun bir parçası olarak bir çalışma grubu tarafından geliştirilen ABD’deki Havuzlanmış Kohort risk denklemleri¹⁹ sayesinde. İtalya’da Progetto CUORE20,21, yaş, sistolik kan basıncı, total kolesterol, HDL – kolesterol, sigara içme alışkanlığı, diyabet ve hipertansiyon tedavisi de dahil olmak üzere ilk büyük koroner veya serebrovasküler olayı sonlanım noktası²¹ olarak dikkate alarak, erkekler ve kadınlar için ayrı ayrı risk skoru ve risk çizelgelerinin geliştirilmesine izin verdi. Progetto CUORE ayrıca araştırmacıların sözde olumlu risk profilinin veya “düşük riskli” bireylerin kaderini değerlendirmelerine izin verdi^22,23. Bu tanım, aşağıdaki tüm özelliklere sahip kişileri içermektedir: total kolesterol < 5.17 mmol/l (< 200 mg/dl), sistolik kan basıncı (SBP) ≤ 120mmHg, diyastolik kan basıncı (DBP) ≤ 80 mmHg, antihipertansif ilaç yok, vücut kitle indeksi (BMI) < 25.0 kg/m2, diyabet yok, sigara içilmiyor; “elverişsiz ancak yüksek riskli olmayan” ve “yüksek riskli” bireylerle karşılaştırıldılar – tanımlar için orijinal makalelere bakınız^22,23. Düşük riskli bireyler başlangıçta sadece % 3 idi ve sonraki on yıl içinde neredeyse hiç koroner kalp hastalığı (KKH) ve serebrovasküler hastalıkları yoktu. Olumsuz ancak yüksek riskli olmayan (CUORE kohortunun % 17 ‘si) ve yüksek riskli bireyler (% 80) için oranlar daha yüksekti ve bir, iki ve üç veya daha fazla risk faktörüne kademeli bir artışla birlikte.

Kardiyovasküler önleme etkinliğinin epidemiyolojik kanıtı

Randomize çift kör klinik çalışmalar, yüksek riskli bireylerde tedavi kanıtlarının temelini oluştururken, topluluk düzeyindeki müdahale programlarının gerçekleştirilmesi çok daha zordur ve son deneyimlerin de güçlü seküler eğilimlerin etkisiyle ^24,25‘i göstermektedir. Bu nedenle, önleme etkinliğini değerlendirmek için büyük standartlaştırılmış gözlemsel çalışmalara güvenmek daha iyidir. Bu, diğer modelleme çalışmalarından daha tutarlı olan MONICA Çalışması ^26,29‘un durumudur. MONICA verilerine göre, dört kıtanın 21 ülkesindeki 36 popülasyonda, toplam 15 milyon kişi, erkeklerde KKH ölüm oranları 25 popülasyonda azaldı ve 11 popülasyonda arttı; kadınlarda KKH ölüm oranları 22 popülasyonda azaldı ve 13 popülasyonda arttı. Yüzde olarak, MONICA verilerindeki ölüm oranlarındaki düşüş, ölüm sertifikası verilerine dayanarak resmi ölüm oranlarında kaydedilenden daha azdı. MONICA Projesi, hem azalan insidansın hem de artan sağkalımın yanı sıra risk faktörlerinin yaygınlığındaki değişikliklerin mortalite eğiliminin azalmasına önemli katkısını göstermiştir: mortalitedeki düşüşün üçte biri, koroner bakımdaki ilerlemelerle ilgili vaka ölüm oranlarındaki değişikliklerle, üçte ikisi, kısmen klasik risk faktörlerinin azalmasıyla açıklandığı üzere koroner olaylardaki insidansın azalmasıyla açıklanmıştır.

Sonuç olarak, KVH önleme hakkında alınan ders, ilkel önlemeden ikincil önleme ve rehabilitasyona kadar olan süreçte, yaşam tarzı ve klinik risk faktörlerindeki seküler eğilimlerin neden olduğu birincil KVH önlemenin, birçok popülasyonda KVH mortalite düşüşünde önemli bir rol oynadığını, ancak potansiyelinin çok daha geniş olduğunu, ölümcül olmayan KVH vakalarını, diğer bulaşıcı olmayan hastalıkları, erken ve geç sakatlığı azaltmayı ve bu nedenle insanların çoğunluğuna sağlıklı bir yaşlanma sağlamayı amaçladığını göstermektedir.

Kardiyovasküler önlemede gelecekteki talimatlar

2019 ‘a ilişkin GBD çalışmasının sonuçları4,5, son yıllarda birçok yüksek gelirli ülkede kardiyovasküler hastalık (KVH) mortalitesinin düşüş oranında önemli bir yavaşlama olduğunu göstermektedir: bu, en çok ABD’de (erkek ve kadınlar) ve Kanada’da (kadınlar) KVH ölüm oranlarının arttığı 35 -74 yaşlarında ortaya çıkmıştır; yüksek ve artan obezite, diğer risk faktörlerinin yanı sıra, birçok ülkede KVH ölüm oranı düşüşlerini daha da tehlikeye atmaktadır. Ayrıca Covid -19 pandemisi dünya çapında önemli bir ölüm sayısına sahiptir29 ve CVD30 ‘un yükünü artırmaktadır. Bu nedenle, hem bireysel hassas tıp alanında hem de toplum müdahalesi alanında KVH önleme için yeni yaklaşımlar oluşturmak için yenilikçi yollara gerçek bir ihtiyaç vardır.

Poligenik skorlardan biyobelirteçlere, görüntüleme tekniklerine ve yapay zeka uygulamalarına kadar hassas KVH önleme

İkizler ve prospektif kohortları içeren büyük çalışmalarda KKH riskinde ailesel bir patern bulunmuştur ^31,32. 2007 ‘den beri, genom çapında ilişkilendirme analizleri CHD33 riski ile ilişkili 50’ den fazla bağımsız lokus tanımlamıştır. Bu risk alelleri, bir poligenik risk skoruna toplandığında, olay koroner olaylarının öngörücüsüdür ve ailesel hiperkolesterolemi³³ olan ancak LDL kolesterolü yüksek olmayan bireylere eşdeğer bir riske sahip denekleri tanımlayabilen sürekli ve nicel bir genetik duyarlılık ölçüsü sağlar.³⁴ Yakın zamanda yapılan bir çalışma, orta LDL seviyelerine sahip (örneğin 130 ila 160 mg/dL) ancak polijenik skoru yüksek olan kişilerin, şiddetli hiperkolesterolemisi olanlarla aynı riske sahip olduğunu doğrulamıştır³⁵. Poligenik skor, ara risk altındaki kişilerde terapötik kararları desteklemek için ek bir araç olarak kullanılabilir, genellikle mevcut diğer araçlarla yeniden sınıflandırılması zordur36. Ayrıca, statinler ve PCSK9 inhibitörleri, yüksek poligenik skorlara sahip kişilerde daha etkili olmuştur ve daha yüksek faydaları olmuştur ^{37, 38}.

Koroner risk tabakalaşması veya yeniden sınıflandırılması ile ilgili diğer araştırmalar, genetik ve puanlarına ek olarak, biyobelirteçlere, özellikle de enflamasyona odaklanmıştır.^39, hem ultrasonografik ^{40, 41} hem de radyolojik⁴² görüntülemede ve entegrasyonlarında⁴³, bilgisayar uygulamaları tarafından tercih edilen “makine öğrenimi”⁴⁴ açık talimatlara uymadan öğrenme ve uyarlama yapabilen bilgisayar sistemlerine dayanan, verilerdeki kalıplardan çıkarımları analiz etmek ve çizmek için algoritmalar ve istatistiksel modeller kullanan bir yaklaşım tanımladı. Son olarak, özellikle gıda açısından “hassas önleme” elde etmek için “metabotipler” metabolik fenotipleri incelenmektedir⁴⁵.

Bu senaryolar kesinlikle ilginçtir, ancak hemen iki sorun ortaya çıkar:

• “Hassasiyet önleme” için en iyi araçlar belirlendikten sonra, maliyetleri ve nüfus düzeyinde, özellikle birincil önleme için gerçek uygulanabilirlikleri değerlendirilmelidir⁴⁶;
• nüfus göz önüne alındığında, topluluk bağlamı, Kovid -19 pandemisinin de gösterdiği gibi, temel ve indirgenemez bir önleme konusu olarak gelecek için de ortaya çıkmaktadır.

Epokal bir değişimde topluluk kardiyovasküler önleme

Bireyler, davranışsal seçimlerini etkileyen topluluklarda yaşarlar ve burada hem American⁴⁸ hem de European^49,50 gibi kanıtlara ve son önerilere rağmen yapılması gereken çok şey vardır. Konu önemlidir, çünkü Khera çalışmasında³³genetik risk değerlendirilmiş olsa bile, yüksek genetik risk altındaki katılımcılar arasında, olumlu bir yaşam tarzı, koroner arter hastalığı için olumsuz bir yaşam tarzına kıyasla yaklaşık % 50 daha düşük bir göreceli riskle ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, yaşam tarzı pozitif modifikasyonlarının zaman içinde devam edebileceğine dair kanıtlar olmasına rağmen⁵¹, bu müdahale çalışmalarının çoğu, çocukluktan sonra başladıysa bu modeli doğrulamaz ^24,25 bu nedenle antenatal, perinatal ve ilkel önleme için net bir ihtiyaç vardır⁵². Yeni müdahale yolları bulmanın bir başka yolu da, siyasi geçiş sırasında Polonya’da meydana gelenler gibi olumlu “doğal deneyleri”⁵³ derinlemesine araştırmaktır54. Topluluk kardiyovasküler önleme, epidemiyoloji, psikoloji, sosyoloji, pazarlama bilimi, istatistikler, bilişim ile bütünleşerek, toplulukların hamilelik de dahil olmak üzere her yaşta sağlıklı bir yaşam tarzını benimsemelerine yardımcı olacak yeni yollar bulmak için derinlemesine yenilenmelidir.