Kardiovaskulær forebyggelse i det 21. århundredes tyverier – Erfaringer og fremtidige retningslinjer

Det er bedre at være rask end syg eller død. Det er begyndelsen og slutningen på det eneste egentlige argument for forebyggende medicin. Det er tilstrækkeligt. “^1. Denne præcise og klare udtalelse fra Geoffrey Rose, en af pionererne inden for kardiovaskulær epidemiologi og forebyggelse i sidste del af det 20. århundrede, kan virke noget ironisk under Covid-19-pandemien, hvor en effektiv vaccinationskampagne² modvirkes af en betydelig tøven med hensyn til vaccinen³. Men det understreger behovet for en effektiv forebyggelse i et miljø, der blev defineret som “den perfekte storm af stigende kroniske sygdomme og folkesundhedssvigt, der giver næring til Covid-19-pandemien”3 af en Lancet-pressemeddelelse, der illustrerer de sidste rapporter fra Global Burden of Disease Study (GBD)^4,5 opdateret til 2019. Ifølge disse GBD-rapporter var de vigtigste årsager til DALY’er eller helbredstab globalt for begge køn kombineret, alle aldre, i 2019: efter de første neonatale lidelser, drevet af DALY-DEFINITIONEN, iskæmisk hjertesygdom (2.) og slagtilfælde (3.). Risiciene i forbindelse med det højeste antal dødsfald på verdensplan i 2019 var:

• Højt systolisk blodtryk (10,8 mio. dødsfald)
• Tobak (8,71 mio. dødsfald)
• Kostrisici (f.eks. lav frugt, højt saltindhold) (7,94 mio. dødsfald)
• Luftforurening (6,67 mio. dødsfald)
• Høj fasteplasmaglucose (6,50 mio. dødsfald)
• Højt body-mass index (5,02 mio. dødsfald)
• Højt LDL-kolesterol (4,40 mio. dødsfald)
• Nyredysfunktion (3,16 mio. dødsfald)
• Underernæring hos børn og mødre (2,94 mio. dødsfald)
• Alkoholforbrug (2,44 mio. dødsfald).

Alle disse kendsgerninger understreger behovet for en effektiv hjerte-kar-forebyggelse over hele verden sammen med bestræbelserne på at bremse Covid-19-pandemien og modvirke klimaændringerne. Det er klart, at forebyggelses- og overvågningspolitikkerne bør tilpasses de forskellige virkninger af hjerte-kar-sygdomme og deres risikofaktorer i de forskellige lande (figur ^1-2)5,6.

I dette dokument vil vi se på de opnåede resultater og de mulige fremtidige scenarier for kardiovaskulær forebyggelse, som kan defineres, ved at tilpasse John Last’s ord⁷som et koordineret sæt af foranstaltninger på fællesskabsplan og individuelt plan, der har til formål at udrydde, eliminere eller minimere virkningen af hjerte-kar-sygdomme (CVD) og deres relaterede handicap.

Fig. 1. Age-standardised DALY rates (per 100000) by location, both gender combined, 2019 [derived from http://www.healthdata.org/results/gbd_summaries/2019/cardiovascular-diseases-level-2-cause].

SEV = summariske eksponeringsværdier, et mål for eksponering for en risikofaktor, der er normaliseret på en skala fra 0 til 100 for at gøre det muligt at sammenligne dikotomiske, polytomøse og kontinuerlige risici efter land eller område og udvalgte subnationale lokaliteter.

Fig. 2. Age-standardised all-cause SEV by location, both gender combined, 2019 [afledt fra http://www.healtdata.org/results/gbd_summaries/2019].

Resultater opnået ved kardiovaskulær forebyggelse

Baserne for kardiovaskulær forebyggelse er rodfæstet i kardiovaskulær epidemiologi og evidensbaseret medicin siden 1961, da investigatorer i Framingham Heart Study havde vist, at åbenlyst raske forsøgspersoner med hypertension, hyperkolesterolæmi og med rygevane havde højere risiko for at udvikle et akut myokardieinfarkt⁸; de møntede udtrykket “koronarrisikofaktorer”⁹. Der er tegn på, at livsstilen er ansvarlig for risikofaktorernes niveau^10,11. I de følgende år har mange andre begreber udviklet sig i CVD forebyggelse, fra den prædiktive værdi af koronar risikofaktorer for andre ateroklerotiske sygdomme, som slagtilfælde og perifer arteriesygdom¹² så de kaldes “kardiovaskulære risikofaktorer”, og fra begrebet global CVD-risiko, til Rose forslag^1,13 af de to komplementære tilgange til “befolkningsstrategi” (dvs. forskydning af negativ befolkningsrisikodistribution til lavere niveauer) og til “højrisikostrategi” og til Tom Strassers formulering af “primordial forebyggelse” siden graviditet og barndom for at forhindre udvikling af risikofaktorer¹⁴. For nylig blev opmærksomheden rettet mod de mulige positive langsigtede konsekvenser af en gunstig risikoprofil og spørgsmålet om opretholdelse af en lav kardiovaskulær risiko i alle aldre, som blev foreslået af Jeremiah Stamler et al.¹⁵

Global CVD Risk Estimation og lavrisikometoden

Den globale absolutte CVD-risiko repræsenterer sandsynligheden for at udvikle sygdommen i de følgende år, forudsat at værdien af flere risikofaktorer er kendt. Det estimeres ved hjælp af en risikoligning ved hjælp af basislinje-risikofaktorer og morbiditets- og mortalitetsdata for den generelle population uden CVD ved baseline og følges op i longitudinelle studier. Risikoligningen omfatter: gennemsnitlige risikofaktorværdier for populationen, risikokoefficienter, som tillægger enkeltfaktorer en etiologisk vægt¹⁶, og overlevelsessandsynlighed. Disse elementer ændrer sig afhængigt af de forskellige befolkningsgrupper, især når man sammenligner forskellige kulturer eller generationskohorter. Identifikation af CVD-risiko er blevet et af hovedmålene for primær forebyggelse og det første skridt til at reducere modificerbare risikofaktorer, fra livsstilsændringer til farmakologiske behandlinger. Mange værktøjer blev udviklet over tid, herunder også analyse af konkurrerende risici; de seneste er SCORE2¹⁷ og SCORE2-OP (ældre)¹⁸ i Europa og de sammenlagte kohorte-risikoligninger i USA, der er udviklet af en arbejdsgruppe som en del af ACC/AHA 2013-retningslinjen om vurdering af kardiovaskulær risiko¹⁹ – I USA: I Italien tillod PROGETTO CUORE^20,21 udvikling af en risikoscore og risikodiagrammer for mænd og kvinder hver for sig, idet den første større koronare eller cerebrovaskulære hændelse blev betragtet som endepunkt21, herunder alder, systolisk blodtryk, totalkolesterol, HDL-kolesterol, rygevaner, diabetes og hypertensionsbehandling. Progetto CUORE gjorde det også muligt for forskerne at vurdere skæbnen for den såkaldte gunstige risikoprofil eller “lavrisiko”-individer^22,23. Denne definition omfattede personer med alle følgende karakteristika: total kolesterol < 5,17 mmol/l (< 200 mg/dl), systolisk blodtryk (SBP) ≤ 120 mmHg, diastolisk blodtryk (DBP) ≤ 80 mmHg, ingen antihypertensiv medicin, body mass index (BMI) < 25,0 kg/m2, ingen diabetes, ingen rygning; de blev sammenlignet med personer med “ugunstig, men ikke høj risiko” og med “høj risiko” – se de oprindelige artikler^22,23 for definitioner. Personer med lav risiko var kun 3% ved baseline, og de havde stort set ingen koronar hjertesygdom (CHD) og cerebrovaskulære sygdomme i de følgende ti år. Andelen af ugunstigt stillede, men ikke højrisikopersoner (17% af Cuore-kohorten) og højrisikopersoner (80%) var højere og steg gradvist til en, to og tre eller flere risikofaktorer.

Epidemiologiske tegn på kardiovaskulær forebyggelseseffektivitet

Mens randomiserede dobbeltblinde kliniske forsøg danner grundlag for behandlingsbevis hos højrisikopersoner, er interventionsprogrammer på fællesskabsplan meget vanskeligere at udføre og ofte med knappe resultater, som også de seneste erfaringer viser ^24,25, på grund af indflydelsen fra stærke verdslige tendenser. Det er derfor bedre at basere sig på store standardiserede observationsundersøgelser for at evaluere forebyggelseseffektiviteten. Dette er tilfældet med Monica-undersøgelsen ^26,29, der er mere konsistent end andre modelleringsundersøgelser. Ifølge data fra MONICA faldt dødeligheden af CHD blandt mænd i 25 populationer og steg i 11 populationer i forbindelse med 36 populationer i 21 lande på fire kontinenter, i alt 15 millioner mennesker; dødeligheden blandt kvinder faldt i 22 populationer og steg i 13 populationer. I procent var faldet i dødeligheden i Monica-dataene mindre end det, der blev registreret i officielle dødelighedstal baseret på dødsattestdata. Monica-projektet påviste det væsentlige bidrag fra både nedsat incidens og øget overlevelse samt ændringerne i prævalensen af risikofaktorer til den faldende dødelighedstendens: en tredjedel af faldet i dødelighed blev forklaret med ændringer i tilfælde af dødsfald relateret til fremskridt inden for koronar pleje, to tredjedele med faldende incidens i koronare hændelser, hvilket delvist forklares med reduktionen af klassiske risikofaktorer.

Afslutningsvis viser erfaringen om forebyggelse af CVD i kontinuummet fra primordial forebyggelse til sekundær forebyggelse og rehabilitering, at primær forebyggelse af CVD drevet af verdslige tendenser i livsstil og kliniske risikofaktorer spillede en stor rolle i CVD-dødeligheden i mange befolkninger, men dets potentiale er meget bredere, med det formål også at reducere de ikke-dødelige CVD-tilfælde, andre ikke-overførbare sygdomme, for tidligt og sent handicap, og dermed sikre en sund aldring for flertallet af mennesker.

Fremtidige retningslinjer for forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme

Resultaterne af GBD-undersøgelsen4,5 vedrørende 2019 viser, at der har været en betydelig opbremsning i faldet i dødeligheden af hjerte-kar-sygdomme (CVD) i mange højindkomstlande i de seneste år: dette var mest tydeligt i aldersgruppen 35-74 år, hvor dødeligheden af hjerte-kar-sygdomme er steget i USA (mænd og kvinder) og Canada (kvinder); blandt andre risikofaktorer, der bringer yderligere fald i dødeligheden af hjerte-kar-sygdomme i fare i mange lande, er høj og stigende fedme. Desuden har Covid-19-pandemien et betydeligt dødstal på verdensplan29 og øger byrden ved CVD30. Der er derfor et reelt behov for innovative metoder til at skabe nye tilgange til forebyggelse af CVD, både inden for individuel præcisionsmedicin og inden for fællesskabsintervention.

Præcisionsforebyggelse af CVD fra de polygeniske scorer til biomarkører, billeddannelsesteknikker og kunstig intelligens-applikationer

Der blev fundet et familiemønster i risikoen for CHD i store undersøgelser med tvillinger og potentielle kohorter ^31,32. Siden 2007 har analyser af arvsmasseassociering identificeret mere end 50 uafhængige loci forbundet med risikoen for CHD33. Disse risikoalleler er, når de aggregeres til en polygen risikoscore, prædiktive for hændelige koronare hændelser og giver et kontinuerligt og kvantitativt mål for genetisk følsomhed³³, som kan identificere personer med en risiko svarende til personer med familiær hyperkolesterolæmi, men uden forhøjet LDL-kolesterol³⁴. En nylig undersøgelse bekræftede, at personer med mellemliggende LDL-niveauer (f.eks. mellem 130 og 160 mg/dl), men med en høj polygen score, har samme risiko som personer med svær hyperkolesterolæmi³⁵. Den polygeniske score kan bruges som et yderligere redskab til at støtte terapeutiske beslutninger hos personer med mellemliggende risiko, som ofte er vanskelige at omklassificere med de andre tilgængelige redskaber36. Desuden var statiner og PCSK9-hæmmere mere effektive hos personer med høj polygen score, med højere fordele ^{37, 38}.

Anden forskning i stratificering eller omklassificering af koronarrisici har ud over genetik og scorer fokuseret på biomarkører, navnlig betændelse^39, on imaging both ultrasonographic ^{40, 41} and radiological⁴² and on their integration⁴³, favoured by computer applications defined “machine learning”⁴⁴ an approach based on computer systems capable of learning and adapting without following explicit instructions, using algorithms and statistical models to analyse and drawing inferences from patterns in the data. Endelig undersøges metaboliske “metabotyper “-fænotyper for at opnå” præcisionsforebyggelse “, især ud fra et fødevaresynspunkt⁴⁵.

Disse scenarier er ganske vist interessante, men der opstår straks to problemer:

• når de bedste redskaber til “præcisionsforebyggelse” er blevet identificeret, skal deres omkostninger og reelle anvendelighed på befolkningsniveau, navnlig inden for primær forebyggelse, vurderes⁴⁶;
• i betragtning af befolkningstallet tegner fællesskabskonteksten sig også for fremtiden, da den er et væsentligt og ikke-reducerbart forebyggelsesemne, hvilket også Covid-19-pandemien viser.

Fællesskabsforebyggelse af hjerte-kar-sygdomme i en epokegørende forandring

|||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Individuals live in communities influencing their behavioral choices and here much remains to be done despite the evidence47 and the recent recommendations, both American⁴⁸ and European ^49,50.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Spørgsmålet er vigtigt, fordi selv om den genetiske risiko blev vurderet i Khera-undersøgelsen³³, var en gunstig livsstil blandt deltagere med høj genetisk risiko forbundet med en næsten 50% lavere relativ risiko for koronararteriesygdom end en ugunstig livsstil. Selv om der er tegn på, at livsstilspositive ændringer kan vare ved over tid⁵¹, bekræfter de fleste af disse interventionsundersøgelser imidlertid ikke dette mønster, hvis de påbegyndes efter barndommen ^24,25 , og der er derfor et klart behov for forebyggelse af fødsel, perinatal og primordial⁵². En anden mulighed for at finde nye måder at gribe ind på er at foretage en tilbundsgående undersøgelse af positive “naturlige eksperimenter “⁵³ som det, der fandt sted i Polen under den politiske overgang54. Fællesskabets hjerte-kar-forebyggelse skal være dybt nyskabende og integrere epidemiologi, psykologi, sociologi, markedsføringsvidenskab, statistik og informatik for at finde nye måder at hjælpe lokalsamfund med at indføre en sund livsstil i alle aldre, herunder graviditet.