Cardiovasculaire preventie in de jaren twintig van de 21e eeuw – geleerde lessen en toekomstige richtingen

Het is beter gezond te zijn dan ziek of dood. Dat is het begin en het einde van het enige echte argument voor preventieve geneeskunde. Het is voldoende”¹. Deze beknopte en duidelijke verklaring van Geoffrey Rose, een van de pioniers op het gebied van cardiovasculaire epidemiologie en preventie in het laatste deel van de 20e eeuw, kan enigszins ironisch lijken tijdens de Covid-19-pandemie, wanneer een effectieve vaccinatiecampagne² wordt tegengegaan door een aanzienlijke aarzeling met vaccins³. Maar het onderstreept de noodzaak van een effectieve preventie in een omgeving die werd gedefinieerd als de “perfecte storm van stijgende chronische ziekten en mislukkingen op het gebied van de volksgezondheid die de Covid-19-pandemie aanwakkeren”3 door een persbericht van Lancet ter illustratie van de laatste rapporten van de Global Burden of Disease Study (GBD)^4,5 bijgewerkt tot 2019. Volgens die GBD-rapporten waren de belangrijkste oorzaken van Daly ’s of gezondheidsverlies wereldwijd voor beide geslachten, alle leeftijden, in 2019: na de eerste neonatale aandoeningen, gedreven door de Daly-definitie, ischemische hartziekte (2e) en beroerte (3e). Risico ’s verbonden aan het hoogste aantal sterfgevallen wereldwijd, in 2019 waren:

• Hoge systolische bloeddruk (10,8 miljoen doden);
• Tabak (8,71 miljoen doden);
• Dieetrisico ’s (bv. laag fruit, hoog zoutgehalte) (7,94 miljoen sterfgevallen);
• Luchtverontreiniging (6,67 miljoen doden);
• Hoge nuchtere plasmaglucose (6,50 miljoen doden);
• Hoge body-mass index (5,02 miljoen doden);
• Hoog LDL-cholesterol (4,40 miljoen sterfgevallen);
• Nierfunctiestoornis (3,16 miljoen sterfgevallen);
• Ondervoeding bij kinderen en moeders (2,94 miljoen doden);
• Alcoholgebruik (2,44 miljoen doden).

Al deze feiten onderstrepen de noodzaak van een effectieve cardiovasculaire preventie over de hele wereld, samen met de inspanningen om de Covid-19-pandemie te beteugelen en de klimaatverandering tegen te gaan. Preventie- en bewakingsbeleid moeten zich zeker aanpassen aan de verschillende effecten van hart- en vaatziekten en hun risicofactoren in de verschillende landen (figuur 1-2) ^5,6.

In dit document zullen we ingaan op de bereikte resultaten en de mogelijke toekomstige scenario ’s van cardiovasculaire preventie, die kunnen worden gedefinieerd, met aanpassing van John Last’ s woorden⁷, als een gecoördineerd geheel van acties, op communautair en individueel niveau, gericht op het uitroeien, elimineren of minimaliseren van de impact van hart- en vaatziekten (CVD) en hun gerelateerde handicaps.

Fig. 1. Leeftijdsgestandaardiseerde DALY-PERCENTAGES (per 100000) per locatie, beide geslachten gecombineerd, 2019 [afgeleid van http://www.healthdata.org/results/gbd_summaries/2019/cardiovascular-diseases-level-2-cause].

SEV = samenvattende blootstellingswaarden, een maatstaf voor blootstelling aan een risicofactor genormaliseerd op een schaal van 0 tot 100 om een vergelijking mogelijk te maken tussen dichotome, polytome en continue risico ’s per land of gebied en geselecteerde subnationale locaties.

Afb. 2 Leeftijdsgestandaardiseerde all-cause SEV per locatie, beide geslachten gecombineerd, 2019 [afgeleid van http://www.healtdata.org/results/gbd_summaries/2019].

Resultaten van cardiovasculaire preventie

De basis van cardiovasculaire preventie is geworteld in cardiovasculaire epidemiologie en evidence-based geneeskunde sinds 1961, toen onderzoekers in de Framingham Heart Study hadden aangetoond dat openlijk gezonde proefpersonen met hypertensie, hypercholesterolemie en met rookgewoonten een hoger risico hadden op het ontwikkelen van een acuut myocardinfarct⁸; zij bedachten de term ‘coronaire risicofactoren’⁹. Er zijn aanwijzingen dat levensstijlen verantwoordelijk zijn voor de niveaus van de risicofactoren^10,11. In de daaropvolgende jaren zijn vele andere concepten in de preventie van CVD geëvolueerd, van de voorspellende waarde van coronaire risicofactoren voor andere atheroclerotische ziekten, zoals beroerte en perifere arteriële ziekte¹² ze worden dus “cardiovasculaire risicofactoren” genoemd, en van het begrip mondiaal CVD-risico tot het voorstel van de Roos.^1,13 van de twee complementaire benaderingen van “bevolkingsstrategie” (d.w.z. het verschuiven van de verspreiding van ongunstige bevolkingsrisico ’s naar lagere niveaus) en van de individuele strategie met “hoog risico”, en van de formulering van de Tom Strasser van “primordiale preventie” sinds de zwangerschap en de kindertijd om de ontwikkeling van risicofactoren te voorkomen¹⁴. Meer recentelijk werd aandacht besteed aan de mogelijke positieve langetermijngevolgen van een gunstig risicoprofiel en aan de door Jeremiah Stamler e.a. voorgestelde handhaving van een laag cardiovasculair risico op alle leeftijden¹⁵.

Globale CVD-risicoschatting en de benadering met een laag risico

Het wereldwijde absolute CVD-risico vertegenwoordigt de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van de ziekte in de volgende jaren, op voorwaarde dat de waarde van verschillende risicofactoren bekend is. Het wordt geschat door middel van een risicovergelijking met behulp van baselinerisicofactoren en morbiditeits- en mortaliteitsgegevens van de algemene populatie vrij van CVD bij baseline en opgevolgd in longitudinale studies. De risicovergelijking omvat: gemiddelde risicofactorenwaarden van de populatie, risicocoëfficiënten, die een etiologisch gewicht toekennen aan afzonderlijke factoren¹⁶, en overlevingskans. Deze elementen veranderen afhankelijk van de verschillende populaties, met name wanneer verschillende culturen of generatiecohorten worden vergeleken. De identificatie van het CVD-risico is een van de belangrijkste doelstellingen van primaire preventie en de eerste stap om veranderbare risicofactoren te verminderen, van veranderingen in levensstijl tot farmacologische behandelingen. In de loop der tijd zijn veel instrumenten ontwikkeld, waaronder ook de analyse van concurrerende risico ‘s; de meest recente zijn de SCORE2¹⁷ en SCORE2-OP (ouderen)¹⁸ in Europa, en de Pooled Cohort risk equations in de VS, ontwikkeld door een werkgroep als onderdeel van de ACC/AHA 2013 Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk¹⁹ uit de vulkaan Mount Mazama. In Italië stond de Progetto CUORE^20,21 de ontwikkeling van een risicoscore en risicokaarten voor mannen en vrouwen afzonderlijk toe, waarbij het eerste grote coronaire of cerebrovasculaire voorval als eindpunt werd beschouwd21, waaronder leeftijd, systolische bloeddruk, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, rookgewoonten, diabetes en hypertensiebehandeling. De Progetto CUORE stelde de onderzoekers ook in staat om het lot van het zogenaamde gunstige risicoprofiel of “low risk” individuen te evalueren^22,23. Deze definitie omvatte personen met alle volgende kenmerken: totaal cholesterol < 5,17 mmol/l (< 200 mg/dl), systolische bloeddruk (SBP) ≤ 120 mmHg, diastolische bloeddruk (DBP) ≤ 80 mmHg, geen antihypertensiva, body mass index (BMI) < 25,0 kg/m2, geen diabetes, niet roken; ze werden vergeleken met personen met een “ongunstig maar niet hoog risico” en met een “hoog risico” – zie de oorspronkelijke artikelen^22,23 voor definities. Personen met een laag risico waren slechts 3% bij aanvang, en ze hadden vrijwel geen coronaire hartziekte (CHD) en cerebrovasculaire ziekten in de volgende tien jaar. De percentages voor personen met een ongunstig maar niet hoog risico (17% van het Cuore-cohort) en personen met een hoog risico (80%) waren hoger en met een gradatieverhoging tot één, twee en drie of meer risicofactoren.

Epidemiologisch bewijs van cardiovasculaire preventie effectiviteit

Terwijl gerandomiseerde dubbelblinde klinische studies de basis vormen voor behandelingsbewijs bij personen met een hoog risico, zijn interventieprogramma ’s op gemeenschapsniveau veel moeilijker uit te voeren en vaak met schaarse resultaten, zoals ook recente ervaringen aantonen ^24,25, vanwege de invloed van sterke seculiere trends. Daarom is het beter om te vertrouwen op grote gestandaardiseerde observationele studies om de effectiviteit van preventie te evalueren. Dit is het geval bij de MONICA Study ^26,29, consistenter dan andere modelstudies. Volgens gegevens van MONICA daalde het sterftecijfer onder mannen in 25 populaties en steeg het in 11 populaties; bij vrouwen in 22 populaties daalde het sterftecijfer onder vrouwen in 22 populaties en steeg het in 13 populaties. Percentagegewijs was de daling van de sterftecijfers in de Monica-gegevens lager dan die in de officiële sterftecijfers op basis van de gegevens van de overlijdensakte. Het MONICA Project toonde de substantiële bijdrage van zowel verminderde incidentie en verhoogde overleving als de veranderingen in de prevalentie van risicofactoren aan de dalende trend van de mortaliteit: een derde van de daling van de mortaliteit werd verklaard door veranderingen in het aantal sterfgevallen in verband met vooruitgang in de coronaire zorg, twee derde door de daling van de incidentie van coronaire voorvallen, zoals gedeeltelijk verklaard door de vermindering van klassieke risicofactoren.

Concluderend toont de geleerde les over CVD-preventie in het continuüm van primaire preventie tot secundaire preventie en revalidatie aan dat primaire CVD-preventie, gedreven door seculiere trends in levensstijl en klinische risicofactoren, een belangrijke rol speelde in de daling van de CVD-sterfte bij veel populaties, maar dat het potentieel ervan veel breder is, met als doel het verminderen van ook de niet-dodelijke CVD-gevallen, andere niet-overdraagbare ziekten, vroegtijdige en late invaliditeit, waardoor een gezonde vergrijzing voor de meerderheid van de mensen wordt gewaarborgd.

Toekomstige richtingen in cardiovasculaire preventie

De resultaten van de GBD-studie4,5 over 2019 geven aan dat er de afgelopen jaren in veel landen met een hoog inkomen een aanzienlijke vertraging is opgetreden in het tempo van daling van de sterfte aan hart- en vaatziekten (CVD): dit was het duidelijkst op de leeftijd van 35-74 jaar, waar de sterftecijfers aan CVD in de VS (mannen en vrouwen) en Canada (vrouwen) zijn gestegen; hoge en toenemende obesitas, naast andere risicofactoren, brengt in veel landen een verdere daling van de sterfte aan CVD in gevaar. Bovendien heeft de Covid-19-pandemie wereldwijd een aanzienlijk dodental29 en verhoogt zij de last van CVD30. Daarom is er een reële behoefte aan innovatieve manieren om nieuwe benaderingen van CVD-preventie te creëren, zowel op het gebied van individuele precisiegeneeskunde als op het gebied van gemeenschapsinterventie.

Precisie CVD preventie van de polygene scores aan biomarkers, imaging technieken en kunstmatige intelligentie toepassingen

Een familiaal patroon in het risico op CHD werd gevonden in grote studies met tweelingen en prospectieve cohorten ^31,32. Sinds 2007 hebben genoombrede associatieanalyses meer dan 50 onafhankelijke loci geïdentificeerd die verband houden met het risico op CHD33. Deze risicoallelen, wanneer geaggregeerd in een polygene risicoscore, zijn voorspellend voor incidentele coronaire voorvallen en bieden een continue en kwantitatieve maatstaf van genetische gevoeligheid³³, die proefpersonen kan identificeren met een risico dat gelijkwaardig is aan personen met familiaire hypercholesterolemie, maar zonder een verhoogd LDL-cholesterol³⁴. Een recente studie bevestigde dat mensen met intermediaire LDL-spiegels (bijv. tussen 130 en 160 mg/dl), maar met een hoge polygene score, hetzelfde risico lopen als mensen met ernstige hypercholesterolemie³⁵. De polygene score kan worden gebruikt als een extra instrument ter ondersteuning van therapeutische beslissingen bij mensen met een gemiddeld risico, vaak moeilijk te herclassificeren met de andere beschikbare instrumenten36. Bovendien waren statines en PCSK9-remmers werkzamer bij mensen met hoge polygene scores, met hogere voordelen ^{37, 38}.

Ander onderzoek naar de stratificatie of herclassificatie van coronaire risico ’s heeft zich, naast de genetica en de scores daarop, geconcentreerd op biomarkers, met name op ontstekingen^39, over beeldvorming, zowel ultrasonografisch ^{40, 41} als radiologisch⁴², en over de integratie daarvan⁴³, die wordtbevorderd door computertoepassingen die onder “machine learning”⁴⁴ worden verstaan, een benadering die is gebaseerd op computersystemen die in staat zijn te leren en zich aan te passen zonder expliciete instructies te volgen, waarbij gebruik wordt gemaakt van algoritmen en statistische modellen om patronen in de gegevens te analyseren en daaruit conclusies te trekken. Ten slotte worden “metabotypen” metabole fenotypen bestudeerd om “precisiepreventie” te verkrijgen, met name vanuit het oogpunt van voedsel⁴⁵.

Deze scenario ’s zijn zeker interessant, maar er doen zich onmiddellijk twee problemen voor:

• zodra de beste instrumenten voor “precisiepreventie” zijn vastgesteld, moeten de kosten en de werkelijke toepasbaarheid ervan op bevolkingsniveau, met name bij primaire preventie, worden beoordeeld⁴⁶;
• gezien de bevolking ontstaat ook voor de toekomst de gemeenschapscontext, die een essentieel en niet-reduceerbaar onderwerp van preventie is, zoals ook de Covid-19-pandemie aantoont.

Gemeenschappelijke cardiovasculaire preventie in een epochale verandering

Individuen leven in gemeenschappen die hun gedragskeuzes beïnvloeden en hier moet nog veel worden gedaan ondanks het bewijsmateriaal47 en de recente aanbevelingen, zowel Amerikaans⁴⁸ als Europees ^49,50. Het probleem is aanzienlijk, want zelfs als het genetische risico in het Khera-onderzoek³³ werd geëvalueerd bij deelnemers met een hoog genetisch risico, werd een gunstige levensstijl geassocieerd met een bijna 50% lager relatief risico op coronaire hartziekte dan een ongunstige levensstijl. Hoewel er aanwijzingen zijn dat positieve veranderingen in levensstijl in de loop van de tijd kunnen aanhouden⁵¹, bevestigen de meeste van deze interventiestudies dit patroon niet als er na de kindertijd wordt begonnen ^24,25 , zodat er een duidelijke behoefte is aan prenatale, perinatale en primordiale preventie⁵². Een andere mogelijkheid om nieuwe manieren van interventie te vinden, is een diepgaand onderzoek naar positieve “natuurlijke experimenten”⁵³ , zoals die in Polen tijdens de politieke overgang heeft plaatsgevonden54. De communautaire cardiovasculaire preventie moet diep worden geïnnoveerd, waarbij epidemiologie, psychologie, sociologie, marketingwetenschap, statistiek en informatica worden geïntegreerd om nieuwe manieren te vinden om gemeenschappen te helpen op elke leeftijd een gezonde levensstijl aan te nemen, met inbegrip van zwangerschap.